A formação do distrito de Guaianases é a mesma de Itaquera: ambos nasceram de aldeamentos indígenas e do esforço dos jesuítas, com destaque para o padre Manuel da Nóbrega e José de Anchieta, que fundaram o colégio Jesuíta para a catequese dos Guaianá. O aldeamento prosseguiu, mas “por volta de 1820 os índios já estavam extintos e a terra encontrava-se em mãos de particulares”.

Nessa época, o distrito era parada e pousada de viajantes, um ponto de passagem na Estrada do Imperador, que, depois, seguia para as minas de ouro. Existem registros de que a chácara do major Aníbal serviu de estadia para o próprio dom Pedro por mais de uma vez. Como de costume, ergueu-se uma igreja. Dessa vez, em homenagem a Santa Cruz do Lajeado Velho. Onde hoje está instalada a paróquia de Santa Quitéria, foi fundado, a 3 de maio de 1861, o bairro e uma capela chamada Santa Cruz. O bairro era chamado de Lajeado Velho. O local cresceu lentamente com a instalação de diversas olarias nas imediações e com a chegada dos trilhos da Estrada de Ferro do Norte mais tarde foi conhecida como Estrada de Ferro Central do Brasil. Em 1879, foi fundada a nova Capela de Santa Cruz e a antiga teve seu nome alterado para Santa Quitéria, porém viria a ser derrubada em meados do século XX para a construção de um novo templo.

A partir dos anos 1920, o bairro se tornou mais populoso, as olarias e a Estrada de Ferro Norte deram um impulso na economia local. Pela estrada de ferro também vieram os imigrantes italianos e posteriormente os espanhóis a partir de 1912, para dedicar-se à extração de pedras através das Pedreiras Lajeado e São Mateus. Mais tarde, começou o domínio da família Matheus que construiu um grande império no bairro. Em 7 de setembro de 1950, Isidoro Mateus fundou o E.C. Santa Cruz de Guaianases, nome que homenageava a Igreja de Santa Cruz. Até hoje, o time é considerado histórico dentro do futebol amador do estado de São Paulo e tinha a maior torcida da várzea paulistana. Além disso ficou conhecido como “Galo da Central”.^[3]

Em 1957, o distrito recebeu oficialmente o nome de Guaianases, que era a etnia que o habitava.

Pela grande presença de fazendas, olarias, e mata, a região se tornou o “epicentro” dos Conjuntos Habitacionais (juntamente com Itaquera) com isso, no final da década de 70, a COHAB adquiriu vários terrenos para seus futuros bairros habitacionais. Com Cidade Tiradentes virando uma subprefeitura independente de Guaianases, muitos bairros habitacionais que popularmente eram de Guaianases, acabaram sendo transferidos para Cidade Tiradentes, e que até hoje, é muito comum escutar moradores dizerem que moram em Guaianases, e não em Cidade Tiradentes.^[4] O único Bairro Habitacional que ficou por fora dos limites administrativos de Cidade Tiradentes, foi a COHAB Jardim São Paulo (mais conhecida popularmente como COHAB Juscelino Kubitschek, ou apenas Juscelino).^[5][6]